Ginecologia Endócrina

Queixas clinicas como irregularidade menstrual, galactorreia e infertilidade são os sintomas que indicam a suspeita clínica de hiperprolactinemia.

O bloqueio do eixo causa hipogonadismo hipogonadotrófico, com hipoestrogenismo e manifestações como secura vaginal, dispareunia, disfunção sexual e até redução da densidade mineral óssea. O distúrbio ovulatório causa infertilidade. A galactorréia não é um sinal específico, podendo estar presente em indivíduos normoprolactinêmicos, ou estar ausente na presença de níveis elevados de prolactina.

Devo investigar quais causas de hiperprolactinemia?

Os prolactinomas são a principal causa de hiperprolactinemia patológica. São denominados microprolactinomas quando menores que 1 centímetro e macroprolactinomas quando tem 1 ou mais centímetros.

Uma causa cada vez mais frequente é a hiperprolactinemia secundária a alguns medicamentos da classe dos neurolépticos, antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoaminoxidase, alguns anti-hipertensivos, medicamentos de ação gastrointestinal e alguns inibidores seletivos da recaptação da serotonina.

É preciso lembrar ainda das drogas ilícitas (heroína, cocaína, anfetamina, morfina).

Cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário também apresentam hiperprolactinemia e 30% dos casos de síndrome dos ovários policísticos (SOP). Também é comum na cirrose hepática ou insuficiência renal.

A denominação hiperprolactinemia idiopática é reservada quando não há causa óbvia. Trata-se, provavelmente, de microadenoma com diâmetro
pequeno e não visualizado.

Citada mas nem sempre evidenciada, a hiperprolactinemia neurogênica ocorre por elevação reflexa da PRL devido a lesões irritativas da parede torácica (herpes zoster, toracotomia, queimadura, mastectomia) e por patologias do cordão medular. Excepcionalmente, há produção ectópica de PRL em gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma. A hiperprolactinemia é fisiológica na gravidez e amamentação, em situações de estresse, exercício e sono .

Para os ensaios mais utilizados, os níveis normais geralmente são inferiores a 25 ng/ml. Na maioria das vezes, uma única medida é adequada para diagnóstico, mas resultado pouco elevado (20-60 ng/ml) deve ser confirmado, especialmente quando não há correlação com a clínica. A dosagem de TSH deve ser solicitada para investigar hipotireoidismo. Proceder avaliação clínica e, se necessária, laboratorial, para diagnóstico de SOP, insuficiência hepática e renal.

Quando devo investigar a presença de macroprolactina?

A macroprolactina deve ser investigada nas seguintes situações: casos de hiperprolactinemia em mulheres assintomáticas e naquelas com hiperprolactinemia em investigação para SOP. Com altas concentrações de prolactina sérica, mas a paciente não apresenta sintomatologia, desconfie de macroprolactina. Na segunda situação, hiperprolactinemia e investigação para SOP, tanto hiperprolactinemia como SOP apresentam irregularidades menstruais. A macroprolactina auxilia no diagnóstico.

Deve-se, então, afastar causas medicamentosas, patológicas ou fisiológicas. Após isso, deve-se proceder à investigação por técnicas de imagem, sendo de eleição a Ressonância Magnética (RM) de Hipófise. Correlacionar dados clínicos, laboratoriais e de imagem antes de iniciar tratamento.

Geralmente os prolactinomas respondem bem a tratamento farmacológico. São objetivos do tratamento: redução dos níveis de prolactina, correção dos sintomas, restabelecimento da função gonadal, do hipoestrogenismo e da fertilidade, redução do volume tumoral e de efeitos compressivos. O tratamento utiliza agonistas dopaminérgicos, sendo disponíveis em nosso país a cabergolina e a bromocriptina. A droga de escolha é a cabergolina, com forte efeito inibitório sobre a secreção de prolactina e menos efeitos colaterais, além de ter duração prolongada permitindo doses uma a duas vezes por semana .

O Hiperandrogenismo é o termo utilizado para descrever os sinais clínicos, devidos ao aumento da ação biológica dos andrógenos Podem se manifestar como :androgenização do complexo pilo sebáceo- hirsutismo / alopecia / acne/ seborréia . virilização- hipertrofia do clitóris / aumento de massa muscular / redução  da tonalidade da voz. O hiperandrogenismo no sexo feminino ocasiona quadro clínico de severidade variável, incluindo puberdade precoce, hirsutismo, acne, seborréia, alopecia, distúrbios menstruais e disfunção ovulatória com infertilidade durante a vida reprodutiva, síndrome metabólica, disfunção psicológica e virilização. A intensidade e extensão dessas manifestações clínicas dependem de vários fatores, e não existe correlação estrita entre a intensidade do quadro clínico e as alterações bioquímicas.

Várias etiologias podem levar ao hiperandrogenismo feminino, desde um quadro funcional de desequilíbrio hormonal nos ovários e adrenais (síndrome do ovário policístico – SOP e hiperplasia adrenal congênita – forma não clássica – HAC) até o câncer de ovários ou adrenais.A principal causa de hiperandrogenismo no sexo feminino é a funcional ovariana ou SOP, que representa dois terços das mulheres hiperandrogênicas e metade dos casos de SOP é acompanhada do hiperandrogenismo funcional adrenal.

Sangramento Uterino Anormal (SUA) é a denominação utilizada atualmente para nomear as alterações da menstruação decorrentes de aumento no volume, na duração ou na frequência. Tem grande importância pela sua frequência e por afetar negativamente aspectos físicos, emocionais, sexuais e profissionais, piorando a qualidade de vida das mulheres. O objetivo do tratamento é a redução do fluxo menstrual, reduzindo morbidade e melhorando a qualidade de vida. O tratamento por meio de terapêutica farmacológica ou medicamentosa é considerado a primeira linha a ser seguida, sempre que possível. A efetividade e aderência a esta alternativa está fortemente ligada ao atendimento médico e à excelência da relação médico-paciente. Prover informações sobre os recursos terapêuticos, seu mecanismo de ação, benefícios, riscos, bem como informações dos resultados esperados e orientação quanto ao uso prolongado, pode ser
crucial para a continuidade do tratamento.

O tratamento medicamentoso do SUA baseia-se na ação dos hormônios e de outros mediadores inflamatórios sobre o endométrio, além do controle hemostático do sangramento. As opções disponíveis são:

• Hormonal : Estrogênio e progestagênio combinados
• Progestagênio oral cíclico ou contínuo
• Progestagênio injetável
• Sistema uterino liberador de levonorgestrel
• Outros Não hormonal : Anti-inflamatórios
• Antifibrinolíticos

A síndrome pré-menstrual (SPM), também conhecida como tensão pré-menstrual (TPM), é representada por um conjunto de sintomas físicos, emocionais e
comportamentais, que apresentam caráter cíclico e recorrente, iniciando-se na semana anterior à menstruação e que aliviam com o início do fluxo menstrual . Esses sintomas ocorrem de uma a duas semanas antes do início da menstruação, ou seja, durante a fase lútea, sendo tipicamente grave o suficiente para interferir em alguns aspectos da vida.

A SPM e o transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM) são dois transtornos relacionados aos sintomas da fase pré-menstrual. Considera-se o TDPM como sendo um subtipo e também como a forma mais grave da SPM. A prevalência dos sintomas da SPM é de 75% a 80% nas mulheres em idade reprodutiva e com grande variação no número, duração e gravidade dos sintomas. Já a prevalência do TDPM é de 3% a 8% e os sintomas estão relacionados ao humor, como déficit de funcionamento social, profissional e familiar.

São sinais e sintomas comumente observados: aumento do tamanho e da sensibilidade das mamas; dor e inchaço nas pernas e, às vezes, no corpo todo; ganho de peso; cefaleia; fadiga; aumento do volume abdominal; acne; ansiedade; irritabilidade; depressão; mudanças de humor; depreciação da autoimagem e alteração do apetite. A intensidade e a qualidade dos sinais e sintomas encontrados são muito variáveis de mulher para mulher, e têm sido relatados desde a menarca até a menopausa. A maioria das mulheres busca ajuda para a TPM por volta dos 30 anos, após 10 anos ou mais convivendo com os sintomas.

O diagnóstico segundo o American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) inclue como critérios de base a presença de um ou mais sintomas somáticos e/ou emocionais durante os cinco dias que antecedem o ciclo menstrual ou durante a fase lútea. Quando se tem até três desses sintomas presentes (físicos ou emocionais), a SPM é considerada leve e, até quatro sintomas, moderada.

Os critérios utilizados para diagnosticar o TDPM são aqueles estabelecidos pelo Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação Psiquiátrica Americana (DSM IV). Devem estar presentes cinco ou mais sintomas na maioria dos ciclos menstruais durante a última semana da fase lútea, sendo que estes começam a diminuir após o início da fase folicular. Dentre os cinco ou mais sintomas relatados, deve estar presente pelo menos um dos quatro primeiros listados a seguir :

• Humor deprimido, sentimentos de falta de esperança ou pensamentos autodepreciativos;
• Acentuada ansiedade, tensão, sentimento de estar com “nervos a flor da pele”;
• Instabilidade afetiva acentuada;
• Raiva ou irritabilidade persistente e acentuada ou conflitos interpessoais aumentados;
• Diminuição do interesse pelas atividades habituais;
• Sentimento subjetivo de dificuldade em concentrar-se;
• Letargia, fadiga fácil ou acentuada, falta de energia;
• Acentuada alteração do apetite, excessos alimentares ou avidez por determinados alimentos;
• Hipersonia ou insônia;
• Sentimento subjetivo de descontrole emocional;
• Outros sintomas físicos, como sensibilidade ou inchaço das mamas, cefaléia, dor articular ou muscular, sensação de “inchaço geral” e ganho de peso;

As intervenções terapêuticas para a SPM variam desde abordagem conservadora (tratamento não medicamentoso) até tratamento medicamentoso ou mesmo cirúrgico. Dentre as intervenções não medicamentosas, são propostas mudanças no estilo de vida, incluindo-se a prática de exercícios aeróbicos e modificações na dieta e uso de preparados herbários. Há estudos com suplementação de vitamina B6, cálcio e magnésio, mas sem comprovação cientifica .Estudos mostram o uso de anticoncepcionais combinados para o alivio dos sintomas, especialmente os que contém drosperinona . Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), os quais incluem fluoxetina, paroxetina, sertralina escitalopram e outros, são atualmente considerados pertencentes à classe farmacológica mais eficaz no tratamento dos sintomas relacionados à SPM.

A insuficiência ovariana prematura (IOP) é caracterizada por níveis elevados de FSH e irregularidade ou ausência dos ciclos menstruais antes dos 40 anos . Esta afecção acomete em torno de 1% das mulheres antes dos 40 anos e 0,1% das mulheres antes dos 30 anos. A IOP ocorre por alterações constitutivas, hereditárias ou adquiridas, ou seja, em situações de dano ao tecido ovariano, processo autoimune ou por disgenesia ou agenesia gonadal. Muitas das complicações relacionadas com a IOP estão diretamente relacionadas com a deficiência hormonal ovariana, primariamente a deficiência estrogênica, pois os hormônios sexuais exercem diversas ações no organismo da mulher. As complicações a curto-prazo incluem sintomas como fogachos e sudorese noturna, quando a manifestação é a amenorreia secundária, e dispareunia, diminuição do desejo sexual, infertilidade entre outros. Os riscos da carência estrogênica a longo-prazo incluem doença cardio-vascular, transtornos do humor e osteoporose. A IOP deve ser suspeitada nos casos de ausência de menarca após os 13 anos com retardo puberal ou após 15 anos, independente da presença ou do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários ou ainda nos casos de oligo ou amenorréia por um período de 4 meses. Em ambas as situações, a confirmação é feita com duas medidas de FSH > 25 UI/L, com intervalo mínimo de quatro semanas. As etiologias mais comuns na paciente com amenorreia primária são agenesia ou disgenesia gonadal com cariótipo normal (disgenesia gonadal pura XX ou disgenesia gonadal pura XY) ou anormal (síndrome de Turner 45,X ou com mosaicismos como 45,X/46XX). A disgenesia gonadal com cariótipo 46,XX caracteriza-se por falha no desenvolvimento dos ovários e a causa do distúrbio é desconhecida.Pacientes com cariótipo 46,XX não têm os estigmas da síndrome de Turner, porém apresentam estatura normal ou baixa, retardo no desenvolvimento puberal, gônadas em fita e genitália feminina normal. Nos casos de disgenesia gonadal com cariótipo 46,XY, embora a genitália geralmente seja feminina, pode haver genitália ambígua. Além disso, nesses casos o cromossomo Y implica em risco de 10 a 30% para futura malignidade gonádica e torna a gonadectomia obrigatória.
As deficiências enzimáticas, como a da 17α- hidroxilase ou da 17,20-liase, são causas mais raras de IOP e resultam em comprometimento da secreção de hormônios suprarrenais e gonadais.Nos casos de amenorréia secundária por IOP, as etiologias possíveis são danos ao tecido ovariano por antecedentes de irradiação, quimioterapia, cirurgia ou torção ovariana e causas autoimunes. Entretanto, a IOP com cariótipo normal, referida como insuficiência ovariana prematura idiopática, é a mais frequentemente observada.

A pré-mutação do X frágil (FMR1) é observada em cerca de 2 a 3% das IOP esporádicas e em até 15% dos casos familiares. Estima-se que 20 a 30% das pacientes com IOP tenham uma doença autoimune concomitante. A associação mais forte é com distúrbios tireoidianos. Além disso, 10 a 20% das pacientes com doença de Addison apresentam IOP. Em contrapartida, 2 a 10% das mulheres com insuficiência ovariana idiopática desenvolvem insuficiência suprarrenal.A associação entre doenças sistêmicas e IOP é bem estabelecida. Algumas doenças decorrentes de alterações imunológicas, como artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico e outras colagenoses, glomerulonefrite, distúrbios da tireóide (tireoidite de Hashimoto e doença de Graves), hepatite crônica ativa, miastenia gravis e asma, podem se associar à insuficiência ovariana.Na história e exame físico da paciente com hipogonadismo hipergonadotrófico e com retardo do desenvolvimento puberal é importante investigar algumas situações, como a síndrome de Turner (estigmas mais frequentes: baixa estatura, hipertelorismo mamário, pescoço alado, cúbito valgo), cirurgias abdominais, e radio ou quimioterapia prévias. Na investigação complementar, uma vez excluída
gestação quando necessário, serão solicitadas as dosagens de prolactina, TSH, FSH e estradiol. Níveis de FSH elevados (> 25 mUI/mL) com estradiol baixo e queixas clínicas de hipoestrogenismo como fogachos, secura vaginal, dispareunia e irritabilidade são indicativos de hipogonadismo hipergonadotrófico. O estudo do cariótipo se justifica em todos os casos de IOP de causa não-iatrogênica, independente da idade da mulher.9 Está indicado também o rastreamento para deficiências endócrinas autoimunes (tireoidite de Hashimoto, insuficiência suprarrenal e hipoparatireoidismo) que, muitas vezes, acompanham a ooforite autoimune (síndromes poliglandulares autoimunes).